"Dans l'équipe, nous travaillons depuis plusieurs années sur une famille de protéines - MAF - impliquées dans la cancérogénèse. Au cours de ce travail, nous nous sommes aperçus qu'une protéine de cette famille - NRL - était fortement exprimée dans les médulloblastomes de groupe 3 (1). Ce résultat a attiré notre attention. En effet, la protéine NRL n'est classiquement exprimée quasi que dans la rétine où elle est impliquée dans la transmission du signal lumineux. Que venait elle faire dans le cervelet ? ", explique Celio Pouponnot (Institut Curie/CNRS/INSERM, Université Paris Saclay).
L'étude a montré que l'expression de NRL "signe" les médulloblastomes de groupe 3 en association à l'expression d'une seconde protéine spécifique de la rétine: CRX. Ces deux protéines agissent de concert pour assurer la prolifération tumorale et inhiber son apoptose. "Nous avons pu ensuite tester sur modèle murin l'activité d'agents ciblants ces protéines. Ils ont permis chez la souris une régression des tumeurs", explique le chercheur. Ces agents ne peuvent malheureusement pas aujourd'hui, du fait de leur toxicité, être utilisés en clinique. C'est néanmoins un nouvel axe de recherche thérapeutique.
Inhiber la voie TGFβ/activine
" Plus récemment, nous avons mis en évidence une activation de la voie de signalisation TGFβ/activine dans les médulloblastomes de groupe 3 (2), ajoute Celio Pouponnot. Dans ces tumeurs, les analyses du génome mettaient en évidence dans 5 à 10% des cas une amplification ou une mutation de certains acteurs de cette voie TGFβ/activine dans les médulloblastome de groupe 3, ce qui suggérait qu'elle jouait un rôle. Lequel ? Nous avons voulu en savoir plus..." Or à l'analyse, bien plus que 5-10% des tumeurs de groupe 3 ont une activité TGFβ/activine modifiée. Et cette modification va toujours dans le sens de l'activation via un mécanisme autocrine modulé par l'activine. "Nous avons également identifié des biomarqueurs d'activation de cette voie qui permettent d'identifier les tumeurs où cette voie est active. Actuellement, nous travaillons à une meilleure compréhension de ces mécanismes d'action, complexes et assez surprenants".
En effet, cette voie TGFβ/activine commence par freiner la progression tumorale avant de l'accélérer fortement et favoriser ainsi sa croissance et sa dissémination métastatique. Elle est aussi très probablement impliquée dans le développement de l'immuno-tolérance à la tumeur puisqu'elle inhibe l'arrivée des lymphocytes T et que plusieurs activateurs de cette voie sont présents dans l'environnement tumoral. Ainsi, le blocage de la voie TGFβ/activine constitue une piste très intéressante en thérapeutique, peut-être même à court terme puisque que nous avons montré qu'un inhibiteur de cette voie, le galunisertib, déjà en cours d'essai dans le glioblastome de l'adulte, s'est avéré très efficace in vitro sur modèle murin de médulloblastome. En association avec les biomarqueurs identifiés, ce traitement pourrait donc offrir de nouvelles perspectives aux patients, souvent des enfants, en échec de traitement.
(1) A Garancher et al. NRL and CRX Define Photoreceptor Identity and Reveal Subgroup-Specific Dependencies in Medulloblastoma. Cancer Cell 2018; DOI:https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.02.006
(2) M Morabito et al. An autocrine ActivinB mechanism drives TGFβ/Activin signaling in Group 3 medulloblastoma. EMBO Mol Med (2019)11:e9830
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