L’immunothérapie occupe aujourd’hui une place centrale dans la recherche médicale et thérapeutique. De nombreuses molécules ont encore fait leurs preuves, cette année, dans divers cancers à un stade avancé.
L’essor de l’immunothérapie est transversal : elle s’intéresse pratiquement à tous les cancers (mélanome, CBNPC, carcinome hépatocellulaire, cancers ORL, de l’œsophage, de l’estomac, uro-génitaux…) et donne des résultats probants en termes de taux de réponse et de durabilité des réponses obtenues chez des patients qui sont le plus souvent en impasse thérapeutique, avec des cancers qui ont des pronostics très sombres.
Parmi ces nouvelles molécules prometteuses, les anti-PD1 (programmed cell death -1). Le PD-1 est un récepteur, point de contrôle ou « check point » immunologique. La voie de signalisation PD-1 peut être activée par les cellules tumorales pour inhiber la surveillance immunologique des lymphocytes T activés. En bloquant le récepteur PD-1, l’immunité anti-tumorale est réactivée.
Le nivolumab dans les cancers bronchiques
À l’ASCO 2015 ont été présentés les résultats des études CheckMate 017 et 057 dans les cancers bronchiques épidermoïdes et non épidermoïdes, prétraités et à un stade avancé. Sur une série de 592 patients dont le cancer épidermoïde ne répondait plus à une chimiothérapie à base de platine, le nivolumab (anti-PD1) de Bristol Myers-Squibb, s’est montré supérieur au docetaxel en améliorant significativement la survie globale (HR=0,73 ; 0,59-0,89 ; p=0,00155), ainsi que les critères secondaires (taux de réponse, PFS). Dans les cancers épidermoïdes, l’étude 017 met en évidence des résultats au moins équivalents avec un taux de survie global de 42 % versus 24 % sous docetaxel (HR=0,59 ; 0,43-0,81 ; p=0,00025). Cela correspond à 9,2 mois de survie versus 6 mois. À noter que les taux de réponse sous nivolumab sont progressifs mais qu’en cas de réponse significative à 12 mois, on enregistre déjà des survies allant de 20 à 40 mois. Enfin, la tolérance est acceptable, meilleure que sous docetaxel et les effets indésirables sont le plus souvent de bas grade et contrôlables par immuno-modulateurs (corticoïdes). Le nivolumab a obtenu l’AMM dans cette indication en juillet dernier.
Les études d’association dans le mélanome métastatique
Jusqu’à très récemment, on ne disposait que d’un médicament, une chimiothérapie classique dans le mélanome métastatique. Mais l’avènement de l’immunothérapie a tout changé. L’anticorps anti-CTLA-4 (ipilimumab) mis sur le marché en 2011, est devenu le traitement de référence. Depuis, ce sont six autres molécules qui ont été approuvées par la FDA. Les deux derniers en date approuvés en Europe dans le mélanome avancé métastatique, sont le nivolumab (Opdivo) et le pembrolizumab deux anti-PD1.
Une nouvelle étude de phase III du nivolumab, présentée à l’ASCO, portant sur des patients atteints de mélanome métastatique, naïfs de tout traitement, a montré qu’il était plus efficace qu’ipilimumab. L’association des deux anticorps est également apparue plus efficace que chaque molécule administrée en monothérapie. Les résultats à 9 mois d’une étude publiée dans le « New England Journal of Medicine » ont montré une survie sans progression (SSP) médiane bien plus élevée dans le groupe recevant la combinaison thérapeutique ( 11,5 mois) que dans le groupe sous nivolumab seul (6,9 mois), elle-même deux fois plus élevée que dans le groupe ipilimumab seul ( 2,9 mois).
Des résultats préliminaires encourageants avec le nivolumab ont aussi été présentés à l’ASCO dans le carcinome hépato-cellulaire, le cancer gastrique et le cancer du rein.
Le pembrolizumab joue la transversalité
Le pembrolizumab, l’anti-PD1 de MSD est actuellement évalué dans différents cancers (cancers urothéliaux avancés, cancers digestifs, cancers cutanés, cancers ORL…) au travers de différentes lignes thérapeutiques, en monothérapie ou associé à d’autres agents (thérapies ciblées). De nombreux résultats ont été présentés à l’ASCO, en particulier dans le cancer tête et cou au stade métastatique ou en rechute. L’étude de phase Ib de la cohorte de patients KEYNOTE-012 a, notamment, montré que l’administration de 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines par voie IV permettait d’obtenir un taux de réponse global de 25 % chez les patients (n = 132) lourdement prétraités ou en rechute de leur cancer ORL quel que soit leur statut PD-L1 c’est-à-dire l’expression du ligand de PD1 et du statut HPV (Human Papilloma Virus).
Et plein d’autres espoirs…
AstraZeneca/Medimunne développe un anti-PD-L1, le MED 14736 avec des résultats encourageants dans le cancer du poumon NSCLC, en monothérapie, mais aussi en association avec d’autres immunothérapies ou petites molécules. Le développement se fait avec un test compagnon permettant de déterminer le statut PD-L1 des patients.
Roche mène des essais avec un autre anti-PDL1, le MPDL3280A dans le cancer de la vessie métastatique et dans le cancer du poumon non à petite cellule.
Enfin, Transgene développe le TG4010, un inhibiteur de la protéine MUC1 avec des résultats d’une phase 2b dans le NSCLC, chez les patients exprimant des niveaux bas de PD-L1.
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