À ce jour, la stratégie thérapeutique repose sur l’identification de trois grands sous-groupes : luminaux exprimant les récepteurs hormonaux (RH+, environ 70 %), HER2+ (surexpression de la protéine HER2, environ 15 %) et les cancers du sein triple négatifs définis par « défaut » (RH- et HER2-, 15 %).
Hormonothérapie et anti-CDK4/6 dans les cancers luminaux
Le traitement des cancers luminaux repose sur l’hormonothérapie : le tamoxifène, les inhibiteurs de l’aromatase et le fulvestrant. L’introduction des inhibiteurs de kinase dépendante de cycline (CDK4/6) dans la stratégie thérapeutique au stade métastatique représente une avancée majeure (3,4). Les trois inhibiteurs disponibles (palbociclib, ribociclib et abemaciclib), administrés par voie orale, ont tous été développés dans de grands essais randomisés de phase III, en association avec une hormonothérapie (inhibiteur de l’aromatase ou fulvestrant). Dans tous ces essais, l’ajout de ces inhibiteurs est associé à une prolongation très significative de la survie sans récidive et dans certaines études à une prolongation de la survie globale. Ces résultats justifient leur utilisation dès la première ligne métastatique et leur évaluation à la phase précoce des cancers du sein. Dans environ 40 % des tumeurs du sein RH+, il existe une mutation de PI3CA pouvant être ciblée par l’alpélisib, inhibiteur de PI3CA administré par voie orale.
Thérapie ciblée dans les tumeurs HER2+
Le pronostic des cancers du sein HER2+ a été révolutionné par l’introduction du trastuzumab, anticorps monoclonal ciblant la protéine HER2, avec un bénéfice en survie tant au stade métastatique que précoce (5). Un autre anticorps, le pertuzumab, ciblant la protéine HER2 sur un autre épitope a démontré, en association avec le trastuzumab, une augmentation de la survie au stade métastatique (6). Avancée biologique et technologique, les anticorps drogue-conjugués, où la molécule de chimiothérapie est liée à l’anticorps, permettent un ciblage optimal des cellules tumorales avec un meilleur profil de tolérance. Le trastuzumab emtansine (T-DM1) en est le meilleur exemple avec une efficacité importante au stade métastatique, associée à une prolongation de la survie globale et une meilleure qualité de vie (7). Au stade précoce, chez les patientes dont la tumeur n’est pas en réponse complète après traitement néoadjuvant par trastuzumab, le T-DM1 est associé à une meilleure survie sans récidive par rapport au maintien du trastuzumab en adjuvant (8). Administrés par voie orale, les inhibiteurs de tyrosine kinase ont démontré une activité en association soit avec le trastuzumab, soit avec une chimiothérapie, en phase métastatique. Le lapatinib a été le premier approuvé mais d’autres inhibiteurs comme le nératinib et le tucatinib présentent un potentiel intéressant, notamment dans le traitement des métastases cérébrales, fréquentes dans ce sous-groupe.
Immunothérapie dans les cancers triple négatifs
Les cancers du sein triple négatifs présentent un mauvais pronostic, dû à des critères d’agressivité biologique et à la chimiothérapie comme seule alternative thérapeutique. Malgré une sensibilité initiale, les résistances se développent rapidement et en phase métastatique, le pronostic est très réservé avec une survie médiane inférieure à 2 ans. L’immunothérapie, active dans plusieurs autres tumeurs, a suscité l’enthousiasme. En première ligne métastatique, un essai de phase III a montré que l’ajout de l’atezolizumab, inhibiteur de check point PD-L1, augmentait la survie sans progression, mais surtout la survie globale en cas de tumeur PDL1+ (9). D’autres essais sont en cours afin de mieux identifier la population candidate à l’immunothérapie.
Anti-PARP en cas de mutations BRCA
Les mutations constitutionnelles des gènes BRCA1 et BRCA2 ont été les premières identifiées comme prédisposition à un cancer du sein. Les protéines BRCA1 et BRCA2 sont associées aux mécanismes de réparation de l’ADN. Les inhibiteurs de PARP ont été développés dans cette population avec mutation BRCA1/2, selon le concept de létalité synthétique. En métastatique, l’olaparib et le talazoparib ont été évalués, respectivement, dans les essais de phase III OLYMPIAD et EMBRACA, en monothérapie versus une chimiothérapie au choix du médecin (10,11). Ils sont supérieurs à la chimiothérapie en termes de survie sans progression, de réponse objective et de qualité de vie.
Par ailleurs, le pronostic des cancers du sein a été amélioré par une prise en charge pluridisciplinaire, avec innovations biologiques (développement de signatures génomiques en vue de désescalade thérapeutique), radiologiques, chirurgicales, radiothérapiques et intégration des soins de support à toutes les étapes de prise en charge.
Centre Eugène Marquis, Rennes
(1) Harbeck N et al. Lancet. 2017 Mar 18;389(10074):1134-1150.
(2) Bertucci F et al. Nature. 2019 May;569(7757):560-564.
(3) Finn RS et al. N Engl J Med. 2016 Nov 17;375(20):1925-1936.
(4) Sledge GW Jr et al. JAMA Oncol. 2019 Sep 29.
(5) Cameron D et al. Lancet. 2017 Mar 25;389(10075):1195-1205.
(6) Swain SM et al. N Engl J Med. 2015 Feb 19;372(8):724-34.
(7) Diéras V et al. Lancet Oncol. 2017 Jun;18(6):732-742.
(8) Von Minckwitz G et al. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
(9) Schmid P et al. N Engl J Med. 2018 Nov 29;379(22):2108-2121.
(10) Robson M et a. N Engl J Med. 2017 Nov 2;377(18):1792-3.
(11) Litton JK et al. N Engl J Med. 2018 Aug 23;379(8):753-763.
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