Les thérapies ciblées s’attaquent soit à la cellule cancéreuse elle-même et celle qui cible son micro-environnement.
La première anomalie découverte au niveau de la cellule tumorale a été la mutation activatrice de l’EGFR (récepteur à l’EGF) dans les cancers du poumon non à petites cellules (CBNPC). Cette mutation est associée à une croissance tumorale incontrôlée et les cellules mutées sont très sensibles aux inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) de l’EGFR. Les patients qui présentent un CBNPC métastatique muté pour l’EGFR bénéficient en première ligne d’un des trois ITK de l’EGFR que sont : le gefitinib (Iressa), l’erlotinib (Tarceva) ou l’afatinib (Giotrif). « L’effet de ces molécules sur les symptômes est très rapide, la régression de la tumeur se produit en quelques semaines et est parfois totale pour une durée médiane de 9 à 12 mois, mais parfois beaucoup plus », souligne le Pr Jacques Cadranel, hôpital Tenon, Paris.
ALK
La deuxième cible importante est le réarrangement du récepteur Anaplastic lymphoma kinase (ALK), qui entraîne une fusion avec d’autres gènes. La protéine résultant de la transcription de ce gène de fusion (ALK+) présente une activité kinase, qui rend les cellules tumorales dépendantes de cette voie de signalisation et induit leur prolifération. Le crizotinib (Xalkori) est prescrit actuellement en France en deuxième ligne de traitement dans les CBNPC métastatiques réarrangés pour ALK, mais son autorisation de mise sur le marché (AMM) va probablement s’étendre dans les prochains mois au traitement en première ligne. Rappelons que ces cibles sont essentiellement retrouvées dans les adénocarcinomes.
Recherche d’anomalies
La découverte d’autres dépendances oncogéniques dans les cellules cancéreuses porte de grands espoirs en termes de thérapeutiques ciblées. On a notamment mis en évidence des mutations de BRAF et de HER2, ainsi qu’un réarrangement ROS1. Des médicaments sont en cours d’évaluation pour ces anomalies mais n’ont pas l’AMM. « Il est cependant important de les rechercher, déclare le Pr Cadranel, afin que les patients puissent en bénéficier dans le cadre d’essais thérapeutiques. En règle générale,il faut que tout patient qui présente un cancer du poumon, en particulier quand celui-ci est métastatique, de type CBNPC et surtout de sous type adénocarcinome, bénéficie de toutes les recherches nécessaires afin de lui donner, soit un traitement dans le cadre d’une AMM ou d’un essai thérapeutique. Certains malades déjà traités par un ITK devraient en cas de résistance être éventuellement rebiopsiés pour rechercher une mutation de résistance et leur permettre de participer à un essai thérapeutique ».
Immunothérapie
Parmi les thérapeutiques qui ciblent l’environnement de la cellule cancéreuse, il existe déjà des molécules qui inhibent l’angiogénèse, comme le bevacizumab (Avastin), qui a l’AMM en association avec la chimiothérapie dans les adénocarcinomes métastatiques. De nouvelles molécules sont en développement ; certaines sont en cours d’AMM pour un traitement de deuxième ligne, d’autres sont encore en évaluation dans le cadre d’essais thérapeutiques.
Le grand bouleversement thérapeutique récent concerne les traitements qui cherchent à restaurer l’immunité anticancéreuse. En effet, la cellule cancéreuse est capable de se protéger de la réponse immunitaire normale en fabriquant à sa surface une protéine qui va inhiber cette réponse. Des anticorps, les immune checkpoint inhibitors, qui vont lever cette inhibition, sont en développement. « Ceci concerne toutes les formes de CBNPC, précise le Pr Cadranel. On cherche de nouveaux marqueurs qui permettront de mieux identifier les patients pouvant bénéficier de ces nouveaux traitements ». Le nivolumab, un anti-PD1 a déjà l’AMM aux États-Unis.
Entretien avec le Pr Jacques Cadranel, chef du service de pneumologie, hôpital Tenon, Paris
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