Un nouveau traitement de référence dans les gliomes de bas grade
Le vorasidenib, un inhibiteur oral ciblant les enzymes mutantes IDH1 et IDH2, a été évalué dans le traitement des gliomes de grade 2 porteurs de mutations de l’isocitrate déshydrogénase (IDH). Dans cette étude de phase 3 en double aveugle (1), 331 patients ont été assignés pour recevoir soit du vorasidenib, soit un placebo. Après un suivi médian de 14,2 mois, une amélioration significative de la survie sans progression a été observée dans le groupe vorasidenib par rapport à celui sous placebo (médiane de survie sans progression : 27,7 mois, contre 11,1 mois). Plus important encore, le vorasidenib a retardé le recours à une intervention thérapeutique ; RR = 0,26 ; IC 95 [0,15 à 0,43] ; p < 0,001. « Le vorasidenib s’est révélé efficace pour bloquer la croissance tumorale, indique la Dr Stefania Cuzzubbo (Hôpital Saint-Louis, AP-HP). Son intérêt majeur est qu’il permettra de retarder le recours à un traitement potentiellement toxique, tel que la chimiothérapie ou la radiothérapie. Nous espérons qu’il sera disponible en 2024. Il sera alors le traitement de référence pour les gliomes de bas grade. »
Un premier traitement potentiel dans les gliomes de la ligne médiane diffus mutés H3K27M
La deuxième étude clé de l’année 2023 se concentre sur les effets du médicament ONC201 (un inhibiteur des récepteurs à la dopamine) sur les gliomes de la ligne médiane diffus porteurs de mutations des histones H3K27M, des tumeurs cérébrales rares et sans traitement efficace disponible, mise à part la radiothérapie. Bien qu’ONC201 ait récemment montré une certaine efficacité, le mécanisme sous-jacent n’est pas complètement connu. « Cette étude de phase 1 a contribué à une meilleure compréhension de son mode d’action (2), explique la Dr Cuzzubbo. Selon les analyses réalisées sur des cellules in vitro, ainsi que sur le LCR et l’échantillon tumoral de quelques patients réopérés après le traitement, les auteurs montrent que son effet antitumoral est lié à l’inhibition du métabolisme énergétique de la cellule tumorale, notamment au niveau mitochondrial, ainsi qu’à des effets épigénétiques qui convergent dans la régulation négative des gènes liés à la régulation du cycle cellulaire et à la différenciation neurogliale. »
Dans l’étude, la médiane de survie globale des patients traités avec ONC201 est de 21,7 mois quand celui-ci est utilisé au moment du diagnostic après une première radiothérapie, et de 9,3 mois pour les patients traités à l’occasion de la récurrence. « Ces chiffres sont donc très encourageants, si on considère que la médiane de survie de ces patients sans ce traitement par ONC201 est d’environ 12 mois, ajoute la spécialiste. ONC201 devient ainsi le premier traitement en monothérapie capable d’améliorer les résultats chez les patients atteints de ces tumeurs, au-delà de la radiothérapie. » Trouver enfin un traitement efficace pour les gliomes de la ligne médiane est une avancée majeure, car en dehors de la radiothérapie, il n’existe actuellement aucune autre option de traitement, la chimiothérapie étant inefficace. Deux études randomisées de phase 3 contrôlées (Action et Biomede 2.0) sont en cours.
Entretien avec la Dr Stefania Cuzzubbo (Service de Neurologie, Hôpital Saint-Louis, APHP, Paris) (1) Mellinghoff IK, van den Bent MJ, Blumenthal DT, et al; INDIGO Trial Investigators. N Engl J Med. 2023 Aug 17;389(7):589-601. Epub 2023 Jun 4. PMID: 37272516 (2) Venneti S, Kawakibi AR, Ji S, et al. Clinical Efficacy of ONC201 in H3K27M-Mutant Diffuse Midline Gliomas Is Driven by Disruption of Integrated Metabolic and Epigenetic Pathways. Cancer Discov. 2023 Nov 1;13(11):2370-2393
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