Pr Gabriel Perlemuter : « Le traitement le plus prometteur contre la NASH ? Arrêter la junk food ! »

Bonjour. Je suis ravi d'être parmi vous aujourd'hui pour échanger sur la NASH.

C'est très compliqué car tout dépend de la définition. Si l'on prend la prévalence du surpoids et de l'obésité, 45% de la population en France est en surpoids ou obèse et donc susceptible d'avoir une stéatopathie métabolique. La prévalence de la stéatose est donc élevée et peut toucher 45% de la population. Heureusement, seule une minorité développera sur cette stéatose une inflammation, donc une NASH. On considère que cette minorité représente entre 8 à 20 %. Globalement, la NASH peut toucher 5 à 10% de la population.

Une NASH n'est pas prouvée à l'IRM mais à la biopsie. Le pronostic du patient dépend fortement mais pas seulement du niveau de fibrose qui n'est pas évaluée par une IRM. Il faut donc discuter en fonction des quatre facteurs l'intérêt de la biopsie du foie.

La stéatose est un problème majeur en Europe. La cirrhose liée au surpoids en Europe n'est sans doute pas si importante que ça en l'absence de consommation d'alcool, même faible. En revanche on anticipe une augmentation de l'incidence du cancer du foie, même en l'absence de cirrhose.

On peut faire 2 réponses. Il est évident qu'il faut dépister la fibrose avancée, qui témoigne de la sévérité de l'atteinte hépatique et du risque de complications. Mais à ce stade, c'est très compliqué à traiter. Donc, il est également important de dépister les patients avant que ne survienne la fibrose. C'est là où l'on est le plus efficace et c'est tout le problème de la médecine préventive.

Il s'agit d'une maladie silencieuse. Il n'y a donc pas de symptôme. Parfois, les patients se plaignent d'une pesanteur au niveau du foie. On peut repérer les patients susceptibles d'avoir une atteinte hépatique liée au surpoids quand on est pharmacien en cas de surpoids, de diabète, d'hypertension, de traitement hypolipémiant. Dans ce cas, le pharmacien doit conseiller la réalisation d'un bilan du foie. En termes de conseils : limiter les apports en sucres (féculents, pâtes, riz, pommes de terre, junk food... et pas seulement le malheureux morceau de sucre du café et du thé).

Quand on est en surpoids, l'alcool est plus toxique : dès deux verres d'alcool, la personne en surpoids augmente considérablement son risque de fibrose ou de cirrhose (IMC supérieur à 25). On pourrait quasiment dire qu'en surpoids, toute dose d'alcool est excessive. Je conseille à mes patients en surpoids « LMP : le moins possible ». Inversement, chez un alcoolique, le surpoids aggrave la consommation d'alcool et la frontière entre une consommation d'alcool au cours d'une stéatopathie métabolique et un surpoids chez un patient alcoolique est très ténue.

La présence d'un rapport ASAT/ALAT supérieur à 1 est en faveur d'une toxicité de l'alcool plutôt que du surpoids, sauf en cas de fibrose avancée.

Oui, clairement en l'absence de cirrhose ou du cancer du foie. Le problème, c'est qu'on n'y arrive quasi jamais. On le voit bien pour le diabète de type 2 où perdre 5 à 10% du poids permet de guérir du DT2 ; mais on n'y arrive pas sur le long terme.

Elle est essentielle. Car il est évident qu'on ne peut pas imposer une biopsie du foie aux personnes qui ont un problème de surpoids. L'élastométrie impulsionnelle (fibroscan) permet d'avoir un suivi pour connaître l'évolutivité de la maladie et un dépistage simple de la NASH est à réaliser chez les personnes de plus de 50 ans qui ont une HTA, un diabète, une dyslipidémie ou un surpoids.

Les marqueurs biologiques peuvent également être utilisés mais, à mon avis, sont moins reproductibles. Mais cette réflexion n'engage que moi.

Je propose à mes patients un régime appauvri en hydrates de carbone, afin de limiter la sécrétion d'insuline. Le problème est de tenir ce régime sur le long terme. Et dire à un patient qui vient à la consultation : "perdez du poids", sans l'accompagner, ne sert à rien. C'est comme dire à un alcoolique : "arrêtez de boire". Perdre 5% du poids et maintenir cette perte de poids est efficace et permet de diminuer l'inflammation hépatique et d'arrêter l'évolutivité. L'accompagner, ce sont des consultation rapprochées, dédiées à une prise en charge nutritionnelle. Ce qui est très compliqué. Quand on y arrive, on arrête l'évolution de la maladie. Les idées très tendances de régime cétogène ou de jeûne intermittent méritent d'être évaluées pour leur effet bénéfique sur le foie. Les études chez les souris sont très encourageantes. A nouveau se posera le problème du suivi à long terme chez l'homme.

Nous faisons le fibrotest car le service que je dirige a contribué à son développement. Mais il existe de nombreux autres tests qui, globalement, se valent.

Pourquoi pas. Le médecin doit savoir que ces tests biologiques expriment la probabilité pour un patient d'avoir ou pas une maladie avancée. Mais ce n'est qu'une probabilité. Lorsque sur un fibrotest le score revient F4, cela veut dire que la probabilité que le patient soit F0 est de l'ordre de 10% seulement mais qu'il peut quand même être F0... Il faut donc interpréter un test non invasif comme tous les autres examens biologiques, en fonction du contexte clinique.

Chez tous les patients qui ont un syndrome métabolique. Les facteurs de risque les plus importants sont le DT2, l'âge supérieur à 50 ans. Et ne pas oublier le facteur considérablement aggravant d'une consommation d'alcool, même lorsqu'elle semble modérée (par exemple, 2 verres par jour en cas de surpoids). Il faut également la rechercher chez les personnes qui ont eu d'autres maladies du foie, comme par exemple une hépatite C guérie. Car l'agression du foie avec plusieurs facteurs différents ne s'additionne pas mais se potentialise.

Excellente question. Je pense qu'en Europe, la NASH grave au stade de cirrhose sans aucune consommation d'alcool est exceptionnelle. Bien sûr, on trouvera toujours des contre-arguments. Aux États-Unis, où l'alimentation est différente, il est possible que des NASH plus sévères soient plus fréquentes. L'enjeu financier pour l'industrie du médicament est évident. En revanche, le risque de cancer du foie en cas de surpoids, de diabète de type 2 est réel, même sans cirrhose.

Le régime appauvri en hydrates de carbone n'est pas un régime cétogène, je ne recommande pas d'augmenter les apports en graisse, ni de supprimer les fruits ni de contrôler la cétose. En revanche, la diminution de l'apport en hydrates de carbone diminuera la sécrétion d'insuline, l'insulinorésistance et il me semble évident, même s'il n'y a pas encore d'études, qu'on améliorera l'atteinte hépatique. Je vous rappelle que lorsque l'on veut générer un foie gras chez les volatiles, on donne des céréales riches en hydrates de carbone.

Le risque est très faible en cas de stéatose simple. Je vous conseille de surveiller votre patient une fois par an et lui donner des conseils hygiéno-diététiques (bilan biologique hépatique et métabolique).

Les agonistes de GLP-1 ont montré dans au moins une étude randomisée leur efficacité. Il est logique, sur le plan mécanistique, que ce type de molécule soit efficace. Le problème est qu'ils n'ont pas d'AMM spécifiques pour la stéatopathie métabolique. J'en prescris préférentiellement à mes patients lorsqu'ils ont une NASH avec un diabète en plus de la metformine. La metformine doit à mon avis rester la molécule à proposer en première intention, même si elle n'a pas montré son efficacité sur la fibrose car elle pourrait limiter le risque de cancer du foie. À discuter évidemment au cas par cas.

Le bilan hépatique est simple, et lorsqu'on assiste à une normalisation ou à une diminution des transaminases et de la gammaGT, le foie est sûrement heureux. En cas de fibrose avancée, il est intéressant de réaliser régulièrement, par exemple une fois par an, une élastométrie impulsionnelle.

Le rôle de la dysbiose est certainement important. En fermentant les sucres, le microbiote peut produire de l'éthanol qui arrivera au niveau du foie par la veine porte. Une dysbiose va également entraîner une modification de l'immunité intestinale, une augmentation de la perméabilité intestinale et une translocation d'endotoxines vers le foie. Le régime sans FODMAPs n'est pas spécifiquement intéressant pour la NASH. En revanche, en diminuant les apports en féculents (blé et tous les produits alimentaires qui en contiennent), en alcool, il entraîne souvent une perte de poids et par conséquent, il peut améliorer le foie.

L'arrêt de la junk food.

Ravi d'avoir échangé avec vous. Prendre en charge une NASH nécessite un investissement à la fois du médecin et du patient. Il ne faut pas oublier de penser toujours qu'une consommation d'alcool qui semble modérée va considérablement aggraver les lésions hépatiques métaboliques.