ON SAIT QUE RANKL (Receptor Activator of NF-KappaB Ligand) se lie à son récepteur RANK pour contrôler la différenciation, l’activation et la survie des ostéoclastes. L’ostéoprotégérine (OPG) est un récepteur soluble piégeur de RANKL, qui empêche donc ce ligand de se lier à son récepteur RANK, ce qui supprime le signal requis pour la différenciation et l’activation des ostéoclastes.
On sait aussi que RANK est exprimé également dans les cellules épithéliales des glandes mammaires, l’expression de RANKL étant sous l’influence des hormones sexuelles pendant la grossesse ; RANK et RANKL sont indispensables au développement de la glande mammaire pendant la grossesse et à l’organogenèse des ganglions lymphatiques de l’embryon de souris. Cette distribution inattendue de RANKL a conduit D. Holstead Jones et coll. (Autriche, Canada, Corée du Sud) à étudier de nombreux tissus épithéliaux pour y rechercher l’expression de RANK. Dans tous les tissus épithéliaux des souris examinées, l’ARN messager (ARNm) de RANK a été trouvé, même chez l’embryon. L’expression de RANK a aussi été mise en évidence dans un grand nombre d’échantillons de tumeurs mammaires primitives humaines, ainsi que dans des cellules de ganglions métastatiques. De plus, de nombreuses lignées cellulaires de cancers de la prostate et du sein – mais pas de cancer du côlon – contiennent de l’ARNm de RANK ; et la protéine RANK a été détectée à la surface de cellules tumorales mammaires.
Les auteurs ont imaginé que RANK et RANKL pouvaient avoir un rôle dans la migration des cellules épithéliales. Effectivement, la stimulation in vitro de trois lignées de cellules mammaires avec RANKL a conduit à une migration cellulaire dose-dépendante, bloquée par le récepteur piégeur OPG. De plus, RANKL a stimulé la migration de deux lignées de cellules tumorales prostatiques exprimant RANK, mais n’a eu qu’un effet négligeable sur des cellules tumorales coliques. Ainsi, RANKL induit la migration des cellules malignes épithéliales exprimant RANK.
Mélanome.
Contrairement à ce que l’on observe avec les métastases osseuses des cancers du sein, quelques cancers, comme le mélanome malin, métastasent à l’os sans provoquer de résorption ostéoclastique. Le sous-clone B16F10 de mélanome de la souris exprime des taux élevés d’ARNm de RANK et du récepteur lui-même. La migration induite par RANKL des cellules de B16F10 est dose-dépendante et peut être inhibée par OPG.
Pour déterminer si la migration des cellules cancéreuses médiée par RANK/ RANKL a un rôle dans les métastases invivo, les chercheurs ont cherché à savoir si l’inhibition de RANK/RANKL par OPG module les métastases osseuses. Pour cela, ils ont procédé, chez la souris, à l’injection intracardiaque de cellules de mélanome B16F10. Résultat : on a observé rapidement des métastases de cellules cancéreuses productrices de mélanine dans tous les os longs, les vertèbres, les ovaires, les surrénales et les plexus choroïdes du cerveau. A l’opposé, l’inhibition invivo de RANKL par le récepteur piégeur OPG a réduit les foyers tumoraux dans tous les os ; en revanche, les métastases dans les ovaires, les surrénales et le cerveau étaient identiques.
Dans le groupe contrôle, l’atteinte vertébrale se traduisait par une paralysie ; chez les souris traitées par OPG, aucune n’a développé de paralysie. De plus, les souris contrôles recevant les cellules B16F10 avaient une morbidité élevée, certaines mouraient même avant la fin de l’expérimentation, alors qu’aucune souris traitée par OPG n’est morte pendant l’étude.
«En conclusion, nos résultats montrent que RANKL peut agir comme un facteur spécifique de tissu pour la migration des cellules cancéreuses», indiquent les auteurs, ajoutant que ce ligand constitue un important facteur de métastases osseuses des tumeurs épithéliales. «Ainsi, l’inhibition des interactions RANK/RANKL pourrait constituer une cible thérapeutique pour agir sur les métastases osseuses et leur progression dans l’os.»
Holstead D et coll. « Nature », 2006, 440, 692-696.
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