De notre correspondante
U NE personne sur quatre, environ, qui présente un accident vasculaire cérébral (AVC) décède dans le mois suivant. Les médecins sont très démunis en matière de thérapeutique. Le seul traitement efficace ayant fait ses preuves dans l'AVC ischémique repose sur la thrombolyse (par le TPA et la streptokinase), laquelle est associée à un risque de complications hémorragiques sévères.
Une nouvelle approche thérapeutique prometteuse est proposée par des chercheurs, sur la base de travaux chez la souris. Cette approche consiste à réduire la perméabilité vasculaire favorisée par le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur angiogénique synthétisé localement dans les heures qui suivent une lésion ischémique. Le VEGF est connu pour favoriser la revascularisation, ce qui est bénéfique, mais il accroît aussi la perméabilité vasculaire, ce qui est néfaste, car l'dème qui en résulte accentue les lésions tissulaires.
Une famille de kinases appelée Src
Une équipe de chercheurs, dirigée par David Cheresh (du Scripps Research Institute à La Jolla, CA), a tout d'abord trouvé le lien moléculaire entre le VEGF et la perméabilité vasculaire : une famille de kinases appelée Src.
Les souris déficientes en Src (pp60) ne présentent pas de perméabilité vasculaire accrue en réponse à l'administration de VEGF. De plus, après une ischémie cérébrale, les souris déficientes en Src présentent un infarctus dont le volume est réduit de moitié. Les chercheurs ont ensuite administré un inhibiteur synthétique de la Src, le PP1, à des souris normales. Lorsque le PP1 est administré par voie intrapéritonéale, 15 minutes après une ischémie cérébrale, le volume de l'infarctus est réduit, selon la dose, au maximum de 70 %. Le traitement est encore efficace lorsqu'il est donné 6 heures après l'ischémie cérébrale, avec une réduction de plus de 40 % du volume de l'infarctus chez la souris.
Une meilleure perfusion dans la zone ischémique
Cette observation est importante pour l'application en clinique humaine dans le traitement de l'AVC. L'inhibition de la Src n'interfère pas avec l'expression du VEGF, s'accompagne bien d'une diminution de la perméabilité vasculaire et entraîne une meilleure perfusion dans la zone ischémique. Après une seule injection de PP1, l'inhibition de la Src améliore le score neurologique à 24 heures et le taux de survie dans la semaine qui suit l'AVC, précisent aussi les chercheurs. Ils pensent qu'une administration répétée pourrait améliorer davantage les résultats.
Il ressort de ces observations que « Src pourrait devenir une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir les dégâts tissulaires secondaires qui sont dus à une perméabilité vasculaire accrue médiée par le VEGF », notent les chercheurs. « L'inhibition transitoire de la Src dans les quelques heures qui suivent l'AVC pourrait réduire la lésion cérébrale induite par l'ischémie et prévenir les dégâts neurologiques à long terme, sans perturber la revascularisation induite par le VEGF. » Cette inhibition transitoire pourrait aussi être bénéfique, ajoutent-ils, dans d'autres affections ischémiques comme l'infarctus du myocarde.
« Nature Medicine », fevrier 2001, p 222.
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