L ES rétinopathies liées au développement d'une néovascularisation rétinienne constituent aujourd'hui la première cause de cécité dans les pays riches. On les rencontre notamment chez les diabétiques et on a connu l'affection chez des prématurés placés sous hyperoxygénation - pratique aujourd'hui abandonnée.
La néovascularisation se développant en contexte ischémique, l'association de la pathologie avec l'hyperoxygénation peut paraître paradoxale. En fait, le mécanisme serait le suivant : l'hyperoxygénation inhiberait prématurément l'angiogenèse. Et c'est le retour en atmosphère normale qui s'accompagnerait d'ischémie dans une rétine pauvrement vascularisée. Le phénomène est aujourd'hui évité chez les nouveau-nés prématurés. Mais c'est ce mécanisme qui a été repris pour induire la pathologie chez la souris.
Le problème, donc, est de s'opposer à la néovascularisation ischémique. L'un des acteurs du phénomène est le VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor), facteur angiogénique dont la production apparaît stimulée sous une faible pression partielle d'oxygène, et que l'on retrouve d'ailleurs fréquemment dans le corps vitré des malades. La corrélation est toutefois inconstante. Il est donc vraisemblable que d'autres facteurs angiogéniques interviennent - ce que tend d'ailleurs à confirmer l'efficacité thérapeutique incomplète des agents anti-VEGF. Plutôt que de tenter d'inhiber un à un les nombreux facteurs dont on soupçonne l'intervention, parallèlement à celle du VEGF, les chercheurs américains ont choisi de tester un inhibiteur biologique, le PEDF (Pigment Epithelial-Derived Factor), a priori susceptible d'inhiber un large spectre de facteurs angiogéniques, et que l'on retrouve d'ailleurs naturellement dans la rétine et le corps vitré.
Du PEDF obtenu par génie génétique
Chez des souris placées en atmosphère hyperoxygénée (75 %) du 7e au 12e jour après la naissance, puis traitées jusqu'au 16e jour par injection de PEDF (obtenu par génie génétique), une inhibition de la néoangiogenèse rétinienne a effectivement été constatée. Cette inhibition est dose-dépendante et semble complète à la dose quotidienne de 2,2 mg/kg de PEDF. Les auteurs soulignent qu'il s'agit d'une faible dose. Si le PEDF administré se répartit passivement dans l'organisme, on peut en effet calculer que la dose de 2,2 mg/kg aboutit à une concentration maximale de 44,8 nM, ce qui reste en deçà des 90 nM trouvés normalement dans le corps vitré de l'animal adulte.
L'hypothèse est donc qu'une chute du PEDF accompagne l'ischémie et que le traitement agit en fait comme une supplémentation.
Plus efficace que les diverses molécules testées
Ce schéma reste évidemment à vérifier. En attendant, le PEDF s'est montré, selon les auteurs, plus efficace que les diverses molécules testées jusqu'à présent ; molécules interférant avec le VEGF, avec les intégrines, avec la signalisation via le facteur de transcription NF-kappaB, ou molécules pharmacologiques, tel la dexaméthasone, l'indométhacine ou les inhibiteurs calciques. Seuls des inhibiteurs de tyrosine kinase ont pu, expérimentalement, inhiber entièrement l'angiogénèse. Mais ces inhibiteurs semblent faire preuve, pour la vascularisation rétinienne normale, d'une toxicité qui n'a pas été observée avec le PEDF. Compte tenu de ces résultats, il est probable que le PEDF fera rapidement l'objet d'études plus approfondies.
V. Stellmach et coll. « Proceedings of the National Academy of Sciences «, 23 janvier 2001.
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