Myopathie de Duchenne : le lien entre inflammation et fibrose mieux compris

Dans la myopathie de Duchenne, aussi appelée dystrophie musculaire de Duchenne, le tissu musculaire est progressivement remplacé par du tissu fibreux. Une équipe française (INSERM/CNRS/Université de Lyon) a mis en évidence une partie du mécanisme sous-tendant ce phénomène, ainsi que l'effet potentiel bénéfique de la metformine sur la force musculaire. Ces résultats, observés chez la souris, sont publiés dans « Cell Reports ».

« La myopathie de Duchenne est due à l'absence de dystrophine (protéine présente dans les fibres musculaires) qui induit un phénomène de destruction et de régénération musculaire permanent. La fibrose est un élément secondaire de la maladie qui survient plus tardivement », explique Bénédicte Chazaud, chercheuse INSERM et co-auteur de l'étude.

Des observations similaires chez l'Homme

« Notre étude est la première à avoir mis en évidence in vivo la façon dont une sous-population de macrophages pro-inflammatoires et les fibroblastes interagissent au sein du muscle, indique la chercheuse. Nous avons en particulier montré que la production du facteur de croissance TGFβ par les macrophages était régulée par LTBP4. »

Le gène LTBP4 a été identifié comme un gène modificateur dans la myopathie de Duchenne dont les polymorphismes (variations induites par des mutations génétiques) sont liés à la présence d'une quantité plus ou moins importante de fibrose.

Les macrophages pro-inflammatoires expriment donc la protéine LTBP4, qui va entraîner la libération du facteur de croissance TGFβ à l'état latent. Ce dernier, une fois activé par les fibroblastes par l'intermédiaire de deux enzymes, induit la production de collagène par les fibroblastes et donc la fibrose.

« À partir de biopsies musculaires, nous avons montré que, chez l'Homme comme chez la souris, deux types cellulaires étaient activés, les macrophages pro-inflammatoires et les fibroblastes, avec un effet délétère sur le muscle », précise Bénédicte Chazaud.

Réguler l'inflammation a un effet bénéfique sur le muscle

Les chercheurs ont montré, de nouveau chez la souris, que cette cascade de réactions peut être modulée en activant une autre protéine, l'AMP kinase : celle-ci va diminuer l'expression de LTBP4 et ainsi limiter la formation de fibrose. La meftformine, un activateur de l'AMP kinase, connue en tant qu'antidiabétique, a été testée chez la souris. Elle a permis de réduire la destruction des fibres musculaires et la production de fibrose, tout en augmentant la force musculaire de 20 %.

« Notre étude montre surtout que le fait de réguler l'inflammation a un effet bénéfique sur le muscle », souligne la chercheuse.

Pour elle, diminuer ainsi l'inflammation pourrait être bénéfique avant la mise en place d'une thérapie cellulaire ou génique. « Il reste également à identifier plus précisément les sous-populations de macrophages », conclut-elle.