Les atouts d’un antagoniste de la GHRH dans l’infarctus

DE NOTRE CORRESPONDANT

UNE DES PERSPECTIVES les plus prometteuses dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive repose sur l’utilisation de molécules agissant au niveau de l’axe GH/IGF1 (growth hormone/insulin-like growth factor 1), qui aurait un rôle important dans la régulation de la fonction et de l’hypertrophie cardiaque. Mais des travaux récents suggèrent que la GHRH, capable de protéger le cœur de rats contre les lésions d’ischémie-reperfusion (Granata et coll., 2009), pourrait agir directement, indépendamment de l’axe GH/IGF1. Cette nouvelle approche est séduisante car elle ne comporterait pas le risque d’effets pléiotropes de la ghréline ou d’autres sécrétagogues de l’hormone de croissance.

Les Américains ont donc testé un agoniste synthétique de la GHRH (GHRH-A), le JI-38, après la création d’un infarctus du myocarde (IM) expérimental chez des rats. Ils ont d’abord constaté que le GHRH-A (à la dose de 50 µg/kg/j) réduit le poids du cœur, à l’inverse d’un facteur de croissance recombinant du rat (rrGH). Ils ont ensuite observé l’impact de cette molécule sur les paramètres cardiaques échographiques : le traitement des animaux par le GHRH-A réduit l’augmentation de diamètre de fin de systole du ventricule gauche induite par l’IM, mais améliore également la réduction de la fraction d’éjection, à l’inverse du rrGH.

Le GHRH-A a également des effets intéressants sur les paramètres hémodynamiques : il permet d’obtenir une augmentation du débit systolique et du débit cardiaque par rapport aux rats traités par placebo. Enfin, l’agoniste de la GHRH induit une réduction significative de la taille de l’infarctus (36 % vs 45 % avec le rrGH et 41 % avec le placebo, p < 0,05), accompagnée d’une diminution spectaculaire de l’importance de la fibrose ventriculaire : 20 % vs 27 % (rrGH) et 29 % (placebo), p < 0,01.

Une étude en microscopie confocale à fluorescence révèle, par ailleurs, la présence et l’expression (mise en évidence par Western blotting) du récepteur de la GHRH au niveau des cardiomyocytes. Les chercheurs ont, en outre, observé, au moyen de la PCR quantitative en temps réel, une régulation positive du gène anti-apoptotique Bcl2 chez les rats traités par le GHRH-A et, en même temps, une régulation négative du gène pro-apoptotique Bax. Le rapport des expressions de Bax/bcl2 était réduit de manière significative par rapport au groupe de rongeurs placebo ou rrGH (p = 0,03).

Diminution de la taille de l’infarctus.

Ces travaux sont donc encourageants puisqu’ils montrent que le traitement de rats à infarctus expérimental par l’agoniste de la GHRH permet d’obtenir des améliorations de la structure et de la fonction cardiaques, ainsi qu’une diminution de la taille de l’infarctus. A cela s’ajoute une réduction de la fibrose cardiaque, qui est un facteur déterminant de mauvais pronostic dans l’insuffisance cardiaque. L’originalité de cette molécule est qu’elle semble agir de manière indépendante de l’axe GH/IGF1 (le traitement par le GHRH-A n’augmente pas les taux circulants de ces hormones).

Confirmant les données préliminaires de l’étude de Granata (in vitro), les résultats obtenus chez le rat par l’équipe de JM Hare indiquent qu’une étape supplémentaire a été franchie dans l’évaluation de l’intérêt thérapeutique potentiel des agonistes de la GHRH dans l’infarctus du myocarde. Parce que le GHRH-A agit apparemment de manière directe sur le cœur, sans passer par l’axe GH/IGF1, cette approche constitue une alternative bien distincte des travaux concernant la ghréline ou les autres sécrétagogues de l’hormone de croissance.

RM Kanashiro-Takeuchi, K Tziomalos, LM Takeuchi, AV Treuer, G Lamirault, R Dulce, M Hurtado, Y Song, NL Block, F Rick, A Klukovitz, Q Hu, JL Varga, AV Schally, JM Hare. Cardioprotective effects of growth hormone-releasing hormone agonist after myocardial infarction. Proc Natl Acad Sci USA (2010) Publié en ligne.