LA MYOPATHIE de Duchenne (MD), liée à un déficit en dystrophine, peut affecter tous les muscles, y compris le muscle cardiaque. La myocardiopathie représente la principale cause de mortalité des patients et 90 % d’entre eux présentent des manifestations cardiaques dès l’âge d’environ 18 ans. Une piste potentielle dans le traitement de l’insuffisance cardiaque congestive, forme d’expression de la myocardiopathie chez 20 % des patients, se fonde sur l’observation du blocage de la voie de signalisation du NO/cGMP consécutif à l’absence de dystrophine. Les auteurs ont donc exploré, dans le modèle murin de la MD, les propriétés cardioprotectrices du sildénafil, un inhibiteur de la phosphodiestérase 5 (PDE5) qui freine la dégradation de la cGMP.
Pour examiner les effets de l’administration orale du sildénafil chez des souris mdx âgées, l’équipe de Joseph Beavo a utilisé trois témoins de la fonction cardiaque : le MPI (index de performance myocardique) et les rapports des vélocités diastoliques, précoce et maximale, par rapport à la contraction auriculaire (Ea et Aa, respectivement). Le MPI mesure les performances systoliques et diastoliques gauches, tandis que les rapports Ea et Aa reflètent, pour l’essentiel, la fonction diastolique.
Index de performance myocardique.
Les Américains observent d’abord que les souris mdx chez qui le traitement à long terme par le sildénafil est commencé à l’âge de 1 mois conservent un MPI relativement normal en vieillissant, alors que cet indice s’élève, entre 11 et 13 mois, chez les souris non traitées. En outre, lorsque le traitement par le sildénafil est démarré après le développement (à 12 mois) de la myocardiopathie, le MPI se normalise trois mois plus tard (à l’âge de 15 mois). La normalisation du MPI est, par ailleurs, un effet rapide comme le suggère une autre expérimentation où l’inhibiteur de la PDE5 a été donné à des souris mdx âgées de 12 mois pendant deux semaines : l’amélioration du MPI est observée au bout de trois jours et elle se maintient pendant dix jours après l’arrêt du traitement.
La mesure des rapports Ea/Aa par Doppler montre que le traitement à long-terme par le sildénafil ralentit la progression des altérations de la fonction diastolique chez les souris mdx de façon prolongée, jusqu’à l’âge de 15 mois. Une analyse par échographie objective, par ailleurs, une réduction de l’épaisseur de la paroi ventriculaire gauche chez des souris mdx4cv (une souche particulière de souris mdx) traitées, ce qui suggère que cette molécule pourrait aussi avoir une action sur certains aspects du remodelage cardiaque. Aucun effet n’était, en revanche, noté sur le pourcentage de la fraction de raccourcissement, une mesure de la fonction systolique du VG.
Protéine kinase G et synthase kinase 3ß.
Les auteurs se sont enfin interrogés sur le mécanisme d’action du sildénafil qui pourrait expliquer tout particulièrement la rapide inversion des anomalies ventriculaires. Les études de l’action de l’inhibiteur de la PDE5 sur les lésions d’ischémie-reperfusion suggèrent la mise en jeu d’un mécanisme de régulation positive de la protéine kinase G (PKG) et de la phosphorylation de la synthase kinase 3ß du glycogène (GSK-3ß) PKG-dépendante. La mesure de ces paramètres dans le tissu ventriculaire de souris mdx de 16 mois indique que le traitement à long-terme par le sildénafil se traduit par une augmentation de l’expression de la PKG et de la phosphorylation de la GSK-3ß. Le mécanisme des effets cardioprotecteurs de l’administration chronique du sildénafil chez les souris déficientes en dystrophine pourrait ainsi être comparable à celui de son action dans les lésions d’ischémie-reperfusion.
Les travaux de l’équipe de Joseph Beavo montrent, pour la première fois, qu’un traitement peut réussir à inverser rapidement les anomalies de la fonction du VG chez le modèle murin de la myopathie de Duchenne. L’amélioration des rapports Ea/Aa plaide, en outre, en faveur de l’origine diastolique de ces altérations. L’étude des Américains indique que les inhibiteurs de la PDE5 pourraient permettre de traiter la myocardiopathie des patients atteints de myopathie de Duchenne au début de la maladie (en prévention) comme à un stade plus avancé.
CM Adamo, JA Beavo et coll. Sildenafil reverses cardiac dysfunction in the mdx mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Proc Natl Acad Sci USA (2010), publié en ligne.
Pause exceptionnelle de votre newsletter
En cuisine avec le Dr Dominique Dupagne
[VIDÉO] Recette d'été : la chakchouka
Florie Sullerot, présidente de l’Isnar-IMG : « Il y a encore beaucoup de zones de flou dans cette maquette de médecine générale »
Covid : un autre virus et la génétique pourraient expliquer des différences immunitaires, selon une étude publiée dans Nature