14-15 décembre 2006- Paris
AU COURS de travaux réalisés sur la distribution cérébrale et l’identification du type cellulaire exprimant les récepteurs de l’angiotensine, les chercheurs du laboratoire de l’Inserm U691 ont développé un nouveau procédé de criblage pour l’identification de ligands endogènes de récepteurs orphelins. Ces recherches ont conduit à isoler l’homologue murin du récepteur orphelin humain APJ, cloné en 1993.
Fin 1998, l’apéline a été isolée par Tetemoto et coll. et reconnue comme étant le ligand naturel de ce récepteur. L’apéline est un peptide vasoactif circulant composé de 17 acides aminés ; l’apéline 17 ou K17F, est issue d’un précurseur, la proapéline, composé de 77 acides aminés. L’apéline 17, ainsi qu’un fragment de 13 acides aminés dérivé de ce peptide, ont été identifiés dans le cerveau et le plasma des mammifères et ont une affinité élevée pour le récepteur APJ.
Tout comme l’apéline, le récepteur de ce peptide est présent dans le système nerveux central et le système cardio-vasculaire.
Les données expérimentales.
Les travaux réalisés en collaboration avec le Pr A. Beaudet (institut Mc Gill, Montréal, Canada) ont montré que l’apéline et son récepteur sont localisés, comme la vasopressine, dans les neurones magnocellulaires du noyau supraoptique et du noyau paraventriculaire (localisation dans les mêmes cellules mais dans des vésicules différentes) et que les récepteurs de l’apéline sont synthétisés par les neurones vasopressinergiques du noyau supraoptique.
Sur un modèle expérimental de rate en lactation, l’apéline 17, injectée par voie centrale, diminue l’activité électrique phasique de ces neurones, réduit la sécrétion systémique de vasopressine et entraîne une diurèse aqueuse.
Sur un modèle de rat déshydraté, l’augmentation de la libération somatodendritique de vasopressine entraîne une augmentation de l’activité phasique des neurones vasopressinergiques, facilitant la sécrétion de vasopressine dans le plasma et entraînant une diminution des taux de vasopressine dans l’hypothalamus. A l’inverse, les taux plasmatiques d’apéline diminuent, tandis que ce peptide s’accumule dans les neurones vasopressinergiques, atténuant l’action inhibitrice de l’apéline sur la sécrétion systémique de vasopressine. Ces données suggèrent une régulation croisée entre l’apéline et la vasopressine, qui semble avoir pour finalité de maintenir l’équilibre hydrique de l’organisme en optimisant la sécrétion de vasopressine et en évitant ainsi une perte d’eau supplémentaire par le rein.
Des études, actuellement menées chez des volontaires sains (perfusion d’une solution de sérum salé hypertonique, restriction hydrique), corroborent les données issues de l’expérimentation animale, soulignant l’implication de ce nouveau neuropeptide dans la régulation du métabolisme hydrosodé.
D’autres travaux montrent que l’apéline a des effets cardio-vasculaires propres. Injectée par voie systémique chez des rats, elle provoque une baisse de la pression artérielle.
Dans le coeur, l’apéline augmente la force contractile du myocarde par un effet inotrope positif et réduit les pré- et les postcharges. Le développement d’un agoniste non peptidique du récepteur de l’apéline devrait permettre de progresser dans la compréhension de son rôle physiologique et de déterminer si ce peptide est susceptible de devenir un médicament aquarétique.
D’après la communication du Pr Catherine Llorens-Cortes, unité Inserm 691, Paris.
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