Diabète de type 1 : le gène de l'IL12 pourrait conférer une susceptibilité

De notre correspondante
à New York

L E diabète de type 1, qui débute typiquement dans l'enfance, résulte d'une destruction auto-immune des cellules pancréatiques bêta qui produisent l'insuline. Les cellules bêta sont détruites par les lymphocytes T cytotoxiques (CTL) et les macrophages du patient, deux types de cellules régulées par les cellules T helper 1.

Pour expliquer pourquoi ces cellules bêta - et non d'autres - sont détruites, une hypothèse propose que l'infection par un virus pourrait induire une réponse immune croisée avec des antigènes exprimés sur les cellules bêta. Que cette hypothèse se révèle correcte ou non, il est certain que le développement du diabète de type 1 dépend de facteurs à la fois génétiques et environnementaux.

Système HLA

La susceptibilité au diabète de type 1 est principalement associée à des gènes du système HLA, mais d'autres gènes non identifiés sont aussi nécessaires pour le développement de la maladie. Pour tenter de découvrir ces autres gènes, Morahan et coll. (Royal Melbourne Hospital, Victoria) se sont laissés guider par les travaux chez la souris NOD.
La souris NOD développe spontanément un diabète qui ressemble fort au diabète de type 1 de l'homme et, par conséquent, sert de modèle pour cette maladie. Plusieurs études ont impliqué l'IL12 dans le développement du diabète chez la souris NOD. En effet, l'administration d'IL12 à la souris NOD accélère la survenue du diabète. En revanche, l'administration d'un antagoniste de l'IL12, avant le début d'insuline, réduit la survenue du diabète et entraîne une déviation des cellules infiltrant le pancréas vers le phénotype T helper 2. Il ne faut pas oublier que l'IL12 est la principale cytokine qui active le développement des cellules T helper 1 qui sont les principaux médiateurs de l'immunité cellulaire. Enfin, tout récemment, on a découvert que les souris NOD, ainsi que d'autres souris susceptibles à des maladies auto-immunes, diffèrent des souris normales par leurs copies du gène codant pour la sous-unité p40 de l'interleukine 12 (IL12B). L'IL12 contient deux sous-unité, p40 et p35.
Il se pourrait donc que certains variants du gène IL12B confèrent à l'homme une susceptibilité pour le diabète de type 1.

Chez 249 paires de frères et sœurs

C'est cette possibilité que Morahan et coll. ont étudiée. Les chercheurs ont conduit une étude de liaison génétique chez 249 paires de frères et sœurs affectés du diabète de type 1, en utilisant des marqueurs du chromosome 5q33-34 couvrant la région contenant le gène IL12B. Ils ont constaté une liaison entre les marqueurs et le diabète chez les paires de frères et sœurs qui étaient HLA-identiques. Puis, ils ont trouvé qu'un polymorphisme dans l'intron 3UTR du gène IL12B (allèle 1) est transmis de préférence aux membres diabétiques des familles.
Puisque le locus identifié ne couvre que 30kb du chromosome et contient pour seul gène connu le gène IL12B, il est fort probable que l'allèle 1 du gène IL12B soit lié à la susceptibilité au diabète de type 1.
Enfin, les chercheurs ont observé, dans des cellules en culture (cellules transformées par l'EBV), que l'homozygotie pour l'allèle 1 produit des taux beaucoup plus élevés d'IL12 que l'homozygotie pour l'allèle 2. Cela suggère que les individus porteurs de l'allèle 1 de susceptibilité devraient produire davantage d'IL12p40, ce qui est en accord avec des taux d'IL12 plus élevés chez les frères et sœurs à haut risque de diabète de type 1.

Outils diagnostiques et immunothérapie

Cette étude « confirme non seulement la souris NOD comme un modèle utile pour le diabète de type 1 de l'homme », déclare dans un commentaire associé le Dr Adorini (Milan, Italie). « Elle indique aussi que le polymorphisme IL12B est associé à différentes maladies auto-immunes chez des souches de souris génétiquement susceptibles, ainsi que peut-être chez les hommes. Si les allèles de susceptibilité IL12B sont effectivement portés par les individus qui sont à risque de maladies auto-immunes Th1-dépendantes, de nouveaux outils diagnostiques pourraient être développés et les approches immunothérapeutiques en cours seraient validées ».

« Nature Genetics », février 2001, pp. 218 et 131.