Asthme persistant : une association fixe pour faciliter le contrôle

E N effet, comme l'a rappelé le Pr François-Bernard Michel, l'asthme persistant confronte les médecins à un véritable paradoxe : alors que l'on dispose aujourd'hui de médicaments efficaces qui, même s'ils ne guérissent pas l'asthme, permettent de contrôler totalement les symptômes et d'assurer une qualité de vie quasi normale, on constate que ce contrôle est, dans les faits, loin d'être idéal.

Un bilan désespérant confirmé par les résultats de deux études : Asthma in America, qui a porté sur quelque 2 500 asthmatiques, et AIRE (Asthme, Impressions et Réalités en Europe) ; cette dernière, réalisée à l'initiative du Laboratoire GlaxoWellcome, a porté sur 2 800 asthmatiques.
AIRE montre, en effet, que la qualité de vie des patients laisse beaucoup à désirer : 30 % présentent des réveils nocturnes, l'absentéisme scolaire touche 47,2 % des enfants, l'absentéisme professionnel handicape 17,1 % des adultes et, surtout, les admissions aux urgences sont loin d'être rares pendant l'année précédant l'enquête (18 % des enfants et 11 % des adultes). Pour le Pr F. B. Michel, plusieurs facteurs expliquent sans doute ce résultat décevant : tout d'abord, une tendance poussant l'asthmatique à se contenter d'un contrôle insuffisant en ayant recours, si besoin est, aux bêta-2-mimétiques à courte durée d'action... et en se contentant d'une « petite vie », limitée sur le plan des activités physiques, notamment. En outre, beaucoup d'asthmatiques ignorent les modes d'action et l'intérêt de l'utilisation des deux familles pharmacologiques essentielles dans le traitement de fond de l'asthme persistant, les bêta-2-mimétiques et, surtout, les corticoïdes inhalés. En effet, si les effets des premiers sont rapidement perceptibles, il n'en va pas de même pour les seconds, qui jouent pourtant un rôle essentiel dans le contrôle à long terme de la maladie. Il faut se souvenir, insiste le Pr Michel, que les décès que l'on imputait, il y a quelques années, aux bêta-2-mimétiques étaient en fait la résultante d'une prise isolée de ces médicaments, sans corticoïdes associés.

Corticoïdes et bêta-mimétiques : complémentarité et même, peut-être, synergie

Par ailleurs, le Pr Philippe Devillier (Reims) a présenté différents travaux montrant que les corticoïdes inhalés et les bêta-mimétiques ne sont pas seulement complémentaires, mais qu'ils conjuguent leur action. Le constat fut d'abord clinique, dans la mesure où plusieurs études ont montré que l'adjonction, à un corticoïde, d'un bêta-2-mimétique de longue durée d'action permettait un meilleur contrôle de l'asthme que le doublement de la dose quotidienne de corticoïdes inhalés ; plus précisément, Woolcock a mis en évidence une plus forte réduction du nombre des exacerbations, ce qui suggère que l'association assure un meilleur contrôle de l'inflammation bronchique.
Des données récentes in vitro fournissent une explication possible à ce constat clinique. En effet, la production de cytokines pro-inflammatoires, sur des cultures de monocytes humains, est réduite par les corticoïdes et plus encore par l'association d'un corticoïde et d'un bêta-mimétique. Une autre étude effectuée sur des fibroblastes de poumons humains explique partiellement ce phénomène, en montrant une préactivation du récepteur des corticoïdes par des agonistes bêta 2, la fixation des corticoïdes sur leurs récepteurs étant ainsi facilités et leur effet pro-inflammatoire majoré.
Si les agonistes bêta 2 semblent potentialiser l'effet anti-inflammatoire des corticoïdes, d'autres travaux suggèrent que ces derniers favorisent aussi l'action des bêta-2-mimétiques. Ainsi, des études in vitro et in vivo effectuées chez le rat suggèrent que les glucocorticoïdes activent l'expression des gènes codants pour les récepteurs aux bêta-2-mimétiques, diminuant ainsi le risque de désensibilisation, en cas de prises répétées. Enfin, les corticoïdes, en diminuant la synthèse des médiateurs de l'inflammation, peuvent s'opposer à l'altération de la fonction des récepteurs bêta-2-adrénergiques.
La potentialisation réciproque des effets des bêta-2-mimétiques et des corticoïdes apporterait une démonstration supplémentaire du caractère indispensable de l'association de ces deux classes thérapeutiques dans le traitement de l'asthme permanent.

Les démonstrations de sérétide

Tout ce qui vient d'être dit justifiait une association fixe de corticoïdes et de bêta -2-mimétiques à longue durée d'action, ce qui a conduit au développement de Sérétide Diskus. Encore fallait-il résoudre de nombreux problèmes techniques pour associer dans le même dispositif les deux principes actifs.
Cette étape franchie, Sérétide Diskus a bénéficié d'un développement clinique international mené dans quinze pays, son efficacité et sa tolérance ayant été évaluées au cours d'études contrôlées randomisées incluant plus de 2 000 asthmatiques souffrant d'asthme persistant modéré à sévère.
Comme le rappelle le Pr Michel Aubier (Bichat, Paris), ces études ont montré la supériorité de Sérétide Diskus sur la fluticasone administrée seule, sur le salmétérol administré seul et sur le budésonide administré à forte dose (doublement de la dose de corticoïdes).
En outre, Sérétide Diskus offre une efficacité au moins équivalente à celle obtenue avec l'association de ces deux thérapeutiques administrées via deux dispositifs d'inhalation séparée.
Au terme de ce développement, Sérétide Diskus disponible en deux dosages (500 microg/50 microg et 250 microg/50 microg) a obtenu son AMM, d'une part, chez des patients insuffisamment contrôlés par une corticothérapie inhalée et la prise à la demande d'un bêta-2-agoniste de courte durée d'action et, d'autre part, chez les patients déjà contrôlés par l'administration de corticoïdes inhalés associés à un traitement continu par les bêta-2-agonistes de longue durée d'action.
Surtout, Sérétide Diskus offre une grande souplesse de prescription, avec la possibilité d'adapter la posologie du corticoïde au degré de sévérité de la maladie, tout en préservant la simplicité de schémas thérapeutiques : une inhalation le matin et une inhalation le soir, quel que soit le dosage.
Cette association fixe permet donc de faciliter la prise de médicaments et, surtout, de ne pas oublier la prise des anti-inflammatoires ; une simplicité qui devrait contribuer à améliorer l'observance : si, dans l'avenir, il paraît difficile de démontrer de façon objective une telle amélioration de l'observance au long cours, les responsables du Laboratoire GlaxoWellcome s'attacheront à démontrer que le contrôle objectif de l'asthme (exacerbation, fonctions respiratoires) est majoré. Des études sont actuellement en cours, dans ce but.