Du nouveau dans la SLA avec un mécanisme (un peu) mieux compris

L'homme était exceptionnel. L'astrophysicien Stephen Hawking, décédé le 13 mars dernier à l'âge de 76 ans, a mené « une carrière de premier plan et une vie de famille heureuse », a-t-il déclaré, malgré une sclérose latérale amyotrophique (SLA) avec laquelle il a dû composer pendant plus de 50 ans.

Une équipe de l'université de Montréal fait avancer la compréhension de cette maladie neurodégénérative grave touchant le motoneurone et qui entraîne une paralysie progressive des muscles impliqués dans la motricité volontaire et des muscles de la phonation et de la déglutition. Pour l'instant sans thérapeutique, le pronostic est habituellement sombre, avec une issue fatale dans les 3 à 5 ans après le diagnostic en moyenne.

Interaction de deux protéines de liaison à l'ARN

Les chercheurs canadiens en collaboration avec l'université hébraïque de Jérusalem apportent des éléments nouveaux dans l'une des pistes explorées pour expliquer la physiopathologie de la maladie : le défaut de maturation de l'ARN.

Dans « Brain », l'équipe dirigée par Christine Vande Velde montre que la perturbation du métabolisme de l'ARN est plus large que ce qui était connu, avec l'interaction de deux protéines de liaison à l'ARN connues.

L'une était identifiée dans la SLA, appelée TDP-43, l'autre dite HnRNP A1 surtout dans une maladie apparentée, l'amyotrophie spinale antérieure (ASA). La protéine de liaison à l'ARN TDP-43 joue un rôle dans le métabolisme de l'ARN à de multiples étapes : transcription, élaboration de l'ARN messager, transport de l'ARN, épissage et transport nucléocytoplamsique.

Déplétion nucléaire de TDP-43

Au cours de la SLA, il est décrit qu'il existe une localisation anormale de TDP-43. Tandis qu'apparaissent des inclusions cytoplasmiques de TDP-43, il coexiste une déplétion de TDP-43 au niveau du noyau cellulaire. De la protéine de liaison HnRNP A1, habituellement abondante au niveau des motoneurones et impliquée dans l'ASA, on sait peu de chose, hormis qu'elle contrôle l'épissage d'un gène important du motoneurone, le gène SMN, et qu'il existe une version plus longue.

Dans cette étude, les chercheurs montrent que la perte nucléaire de TDP-43 contribue à la vulnérabilité cellulaire car cette protéine de liaison à l'ARN se lie normalement au pré-ARN messager de HnRNP A1, elle-même protéine de liaison à l'ARN. TDP-43 contrôle le bon épissage du pré-ARN et, en son absence, la version longue du transcrit HnRNP A1 est plus élevée. Or cette version longue semble associée, in vitro et in vivo, à une toxicité cellulaire via une agrégation protéique.

La piste potentielle du nusinersen

Les chercheurs indiquent ne pas savoir à ce stade si le variant plus long de HnRP A1 joue un rôle dans la fonction du gène SMN. Mais un nouveau champ de recherche s'ouvre car il existe actuellement un médicament ciblant l'épissage du SMN par HnRP A1 : le nusinersen.

Ce médicament a reçu une AMM européenne fin juin 2017 « dans le traitement des patients symptomatiques atteints d’amyotrophie spinale 5q et n’ayant jamais atteint un stade de marche autonome ». 

Pour Jade-Emmanuelle Deshaies de l'université de Montréal et premier auteur : « Même si des études telles que les nôtres ne donnent pas accès immédiatement à de nouveaux traitements pour les patients atteints de SLA, elles approfondissent notre compréhension de la maladie. (...) Ce type de travail apporte des informations importantes pour de futures cibles thérapeutiques et pour le développement de biomarqueurs destinés à détecter la maladie plus rapidement et à suivre sa progression. »