UN DES TALONS d’Achille du VIH pourrait s’appeler méthylation de la cytosine. Cette étape de l’infection semble concourir à la dissimulation, la mise en latence, d’un certain nombre virus dans les lymphocytes T CD4+. Ces VIH cachés demeurent inaccessibles au traitement antirétroviral hyperactif et font remonter la virémie dès l’interruption thérapeutique. Faire sortir le virus de ses caches c’est le rendre accessible à une thérapeutique visant son éradication totale. Et une équipe américano-suédoise, Steven E. Kauder et coll., a découvert l’outil de la dissimulation.
Un niveau élevé de méthylation de la cytosine.
La première étape de la recherche a consisté en la mise au point d’un modèle in vitro de latence du VIH dans des cellules T : des lignées de cellules J-Lat. Ce modèle contient la totalité du génome viral. De plus le provirus y code pour un marqueur fluorescent de la transcription. Puis l’équipe a recherché un nouveau mécanisme de latence sur la totalité de l’ADN cellulaire. Il est apparu qu’un niveau élevé de méthylation de la cytosine de l’ADN viral constitue l’un des mécanismes clés de la latence. Ensuite, la recherche a permis d’identifier une fraction protéique de l’hôte, le répresseur transcriptionnel MDB2 (methyl-CpG binding domaine protein2) qui se lie à l’ADN méthylé. Cette liaison permet largement au VIH de se terrer.
Les chercheurs se sont alors tournés vers une molécule, déjà utilisée dans les syndromes myélodysplasiques, susceptible de bloquer la méthylation de l’ADN : aza-CdR (5-aza-2’deoxycytidine). Comme cette hypométhylation a déjà été constatée chez les individus indemnes du VIH, il semblait possible d’espérer, en cas d’infection, une réactivation virale. L’espoir des chercheurs n’a pas été déçu.
L’aza-CdR a ensuite été testée en association avec une autre molécule, la prostratine, connue pour favoriser la réactivation des VIH-1 latents, sans activer les cellules T. Cette association a bien réactivé les VIH latents tout en minimisant les effets latéraux dus à l’activation des cellules T.
« L’adjonction d’inhibiteurs de la méthylation de la cytosine dans le traitement antirétroviral pourrait représenter un pas en avant significatif dans l’élimination des réservoirs de VIH-1 latents et du virus chez les patients infectés » concluent les chercheurs.
PLoS Pathogens vol 5, n°6, juin 2009.
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