Les cellules de la microglie, ces macrophages du système nerveux central, ne se contentent pas d'éliminer les plaques bêta-amyloïde (Aβ), elles contribuent également à rétablir un environnement cérébral plus sain. En précisant les réponses microgliales aux traitements par anticorps anti-amyloïde dans la maladie d’Alzheimer (MA), une équipe de recherche ouvre la voie vers des cibles moléculaires pour améliorer l’efficacité de ces immunothérapies.
Si le lécanémab a reçu une autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et en Europe et le donanémab aux États-Unis, ces médicaments « restent encore controversés avec des bénéfices modestes », rapportent les auteurs. Leurs résultats pourraient « remodeler l’avenir du traitement de la maladie d’Alzheimer » en « renforçant les cellules immunitaires du cerveau pour qu’elles éliminent plus efficacement les plaques amyloïdes ».
« Nous avons étudié les mécanismes cérébraux qui déterminent pourquoi certaines personnes réagissent bien à ces traitements et parviennent à éliminer la plaque bêta-amyloïde toxique, alors que d'autres n'y parviennent pas. Nous avons découvert que les cellules immunitaires du cerveau jouent un rôle crucial dans ce processus et nous avons identifié les facteurs génétiques moléculaires à l'origine de ces différences », résument les auteurs dont les résultats sont publiés dans Nature Medicine.
Selon la région cérébrale, la microglie plus ou moins efficace
Pour préciser les mécanismes de la clairance de l'Aβ dans un cerveau MA « immunisé », l’équipe a utilisé la transcriptomique spatiale, une technique permettant de localiser avec précision l’activité des gènes dans un échantillon de tissu. En comparant des échantillons post-mortem de six cerveaux sains, treize cerveaux malades immunisés (lécanémab) et six cerveaux malades non immunisés, les chercheurs ont découvert des réponses microgliales spatialement distinctes et d’efficacité variable selon les régions du cerveau.
Dans les cerveaux immunisés ayant répondu au traitement (n = 7), les chercheurs ont observé dans la microglie une suractivité du récepteur TREM2 et de l’apolipoprotéine E (APOE), positivement corrélée à la réponse aux anticorps anti-amyloïde et à la clairance Aβ. Ces deux gènes étant connus comme des facteurs de risque de MA, cette observation suggère qu’ils jouent un rôle dans les réponses microgliales à l’immunisation et que ces dernières influent sur l’efficacité du traitement et le risque d’effets indésirables.
Les scientifiques ont aussi remarqué une diminution de l’expression de certains gènes marqueurs du stress cellulaire ainsi qu’une augmentation de l’expression de gènes protecteurs, ce qui favorise un environnement plus sain après l’immunisation.
Des perspectives dans la cascade amyloïde
Pour les auteurs, ces nouvelles connaissances sur les mécanismes de la clairance Aβ et sur le rôle de la microglie ouvrent la possibilité d’améliorer les interventions précoces. Ainsi, et selon l’hypothèse de la cascade amyloïde, en éliminant plus efficacement les plaques amyloïdes avant le déclenchement de la pathologie tau, il serait possible « de prévenir le principal facteur de déclin cognitif » et « de stopper la cascade avant qu’elle ne commence ».
Pour la suite, les auteurs envisagent de personnaliser encore plus les traitements : « en trouvant la composition génétique des cellules immunitaires associées aux personnes qui répondent vraiment bien au traitement, nous pourrons peut-être un jour contourner tout le processus médicamenteux et cibler simplement ces cellules spécifiques ».
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