Cancers gynécologiques
Cancer du sein hormonodépendant HER2-
Présentée en conférence plénière par le Pr Fabrice André (oncologue, Gustave-Roussy, Villejuif), l’étude de phase III SOLAR-1, promue par les laboratoires Novartis, confirme clairement le bénéfice de l’ajout de l’alpelisib, ciblant l’isoforme alpha de PI3 kinase, au fulvestrant, traitement fulvestrant des femmes en rechute d’un cancer du sein avancé hormonodépendant HR+/HER2-. La présence de la mutation PI3CA est nécessaire pour retrouver une efficacité de l’alpelisib. Pour ces femmes (n=341), la rechute de la maladie est repoussée de 5 mois et le risque de progression de la maladie est diminué de 35 %. Retrouvée dans 40 % des cancers du sein avancés hormonodépendants et en rechute, la mutation PIK3CA provoque une hyperactivation de PI3 kinase, enzyme stimulant le cycle cellulaire. Cette enzyme est impliquée dans la transformation maligne des cellules saines, la progression des cancers ou encore le développement d’une résistance à l’hormonothérapie.
Cancer du sein triple négatif
L'objectif de l’étude contrôlée, randomisée de phase 3, IMpassion130, publiée dans le NEJM (1) était de comparer la combinaison d'une immunothérapie, l’atézolizumab, un anticorps anti-PD-L1, et d'une chimiothérapie (nab-paclitaxel) à l'association placebo + nab-paclitaxel chez les patientes (902) atteintes d'un cancer du sein triple-négatif au stade avancé ou métastatique.
L’association atezolizumab + nab-paclitaxel a augmenté de façon significative la survie sans progression chez les patientes en comparaison au placebo + nab-paclitaxel (7,2 mois versus 5,5 mois ; p = 0,0025) en analyse en intention de traiter. Les différences en termes de survie sans progression (7,5 mois versus 5 mois ; p < 0,0001) et de survie globale médiane (25,0 mois versus 15,5 mois) étaient aussi significativement en faveur de la combinaison avec l'immunothérapie, dans le sous-groupe des tumeurs PD-L1 positives. Aucune nouvelle toxicité n'a été décrite dans les 2 groupes. Ces résultats sont encourageants pour les cancers du sein triple négatif métastatiques exprimant PD-L1 car ce sont des cancers très agressifs au pronostic sombre, bénéficiant de peu d’options thérapeutiques.
Cancer de l’ovaire avancé BRCA muté
Les résultats de l’essai de phase III, SOLO-1, publiés dans le NEJM (2), ont montré que le traitement de maintenance en première ligne, olaparib (Lynparza, laboratoires AstraZeneca), après chimiothérapie à base de platine, chez les femmes atteintes d'un cancer de l'ovaire au stade avancé avec mutation de BRCA1/2 (majoritairement germinale) nouvellement diagnostiqué, réduit le risque de progression de la maladie ou de décès de 70 % par rapport au placebo. Pour 60 % des femmes sous olaparib, la maladie n’avait pas progressé après 3 ans, contre 27 % sous placebo (p<0,001). À environ 41 mois de suivi, la SSP médiane n’était pas encore atteinte, contre 13,8 mois avec le placebo − cela montre une amélioration estimée de la SSP de 3 ans.
L’olaparib est actuellement utilisé en maintenance après chimiothérapie chez les patientes atteintes de cancer de l’ovaire en rechute sensible aux sels de platine, présentant une mutation BRCA1/2 tumorale ou germinale.
Cancers du poumon
Une actualisation de l’étude Keynote-407 (3) concernant la qualité de vie des patients présentant un CBNPC métastatique traités par pembrolizumab, anti-PD-1, a été présentée à l’ESMO. Keynote-407 est la cinquième étude de phase 3 positive pour le pembrolizumab (Keytruda, MSD) dans le cancer du poumon. Cette dernière a démontré une réduction du risque de décès de 36 % et une augmentation de la survie globale à 1 an de 16,9 % chez les patients présentant des tumeurs bronchiques épidermoïdes quel que soit le niveau d’expression de PDL1. « Tout concourt suite aux résultats des études Keynote-407 dirigées dans les CBNPCm épidermoïdes et Keynote-189 (4) dans les CBNPCm non-épidermoïdes, pour que dans le futur le traitement standard dès la première ligne, dans les CBNPC métastatiques épidermoïdes ou non, quel que soit le statut PD-L1, sans mutation EGFR, l’association pembrolizumab+chimiothérapie devienne le nouveau standard de première ligne, » a affirmé le Pr Julien Mazières (Hôpital Larrey, CHU, Toulouse). « Toutefois, chez les patients présentant une forte expression de PD-L1 > 50% (20 à 25 % des patients), le pembrolizumab en monothérapie est indiqué seul en première ligne de traitement. »
L’immunothérapie bouleverse les algorithmes de traitements
Rappelons également qu’une des actualités fortes présentée au congrès mondial du cancer du poumon le mois dernier a été les données de l’étude PACIFIC de survie globale (5) dans les CBNPC de stade III localement avancé traités par durvauzumab (Imfinzi, AstraZeneca) après chimio-radiothérapie concomitante.
Carcinomes épidermoïdes ORL métastatiques ou récidivants
Les résultats de phase 3 Keynote-048 évaluant le pembrolizumab en première ligne dans les cancers oro-pharyngés métastatiques ou récidivants montrent une amélioration significative de la survie. L’objectif de l’essai pivotal de phase 3, Keynote-048, était d’évaluer le pembrolizumab (Keytruda, laboratoires MSD) en monothérapie ou associé à la chimiothérapie (5-FU+carboplatine ou cisplatine) versus le schéma standard « Extreme » (cetuximab, anti-EGFR, associé au carboplatine ou cisplatine + 5-FU) en première ligne thérapeutique chez des patients (n=882) atteints d’un cancer de l’oropharynx (carcinome épidermoïde) récidivant ou métastatique.
Les objectifs principaux étaient à la fois la survie globale (SG) et la survie sans progression (SSP) dans 3 populations : soit la population totale des patients de l’essai, soit la population qui exprimait PDL-1 avec un CPS* ≥ 1 (score composite mesurant l’expression de PD-L1 à la fois sur les cellules tumorales et sur les cellules du micro-environnement) présent chez 85 % des patients, soit CPS ≥ 20 présent chez 40 % des patients.
Les résultats intermédiaires de Keynote-048 ont été présentés en session plénière, « ils sont très impressionnants chez les patients dont le CPS est ≥ 20, puisqu’on observe une survie globale à 14,9 mois sous pembrolizumab seul (n=301) versus 10,7 mois sous le schéma Extrême (n=300) (HR=0,61 ; p=0,0007) », a affirmé le Dr Jérôme Fayette (Centre Léon-Bérard, Lyon). Le taux de réponse objective est de 23,3 % sous pembrolizumab versus 36,1 % sous traitement standard ; « ce moindre taux de réponse sous l’anti-PD1 doit être contrebalancé par la durée de la réponse sous pembrolizumab 20,9 mois versus 4,5 mois sous traitement standard et la moindre toxicité de l’immunothérapie utilisée versus le traitement standard », a expliqué le Dr Fayette. Les effets indésirables de grades 3-5 étaient de 17 % dans le bras pembrolizumab versus 69 % dans le bras « Extreme ».
Il n’y avait pas de différence en termes de survie sans progression. « Avec une durée de réponse à plus de 20 mois sous pembrolizumab alors qu’initialement sous chimiothérapie la survie était à 10 mois, le pembrolizumab en monothérapie va devenir un nouveau standard en première ligne chez des patients avec CPS ≥ 20, représentant 40 % des patients, ce qui est loin d’être négligeable », a commenté le Dr Lafayette.
(1)Schmid P., et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med. October 20, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1809615(2) Moore K., et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. October 21, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1810858(3) Paz-Ares L., et al. Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. September 25, 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1810865(4) Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2018; 378:2078-2092.
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