L’ascension des analogues du GLP-1 (aGLP-1) franchit une étape supplémentaire. Plusieurs essais de phase 3 confirment l’efficacité sur le contrôle glycémique, le bilan métabolique et la perte de poids de deux aGLP-1 administrés par voie orale, et non plus en sous-cutanée.
Ainsi, l’aGLP-1 per os du laboratoire Eli Lilly, l’orforglipron, fait ses preuves dans le diabète de type 2 (DT2) avec l’essai Achieve-1 et dans l’obésité avec l’essai Attain-1 ; comme le sémaglutide du laboratoire Novo Nordisk dans sa forme orale à haute dose dans l’obésité, avec l’essai Oasis 4. Les résultats de ces trois essais de phase 3 sont publiés dans The New England Journal of Medicine (1, 2, 3) et les formes orales n’ont pas à rougir face aux aGLP-1 injectables.
Les aGLP-1 injectables tirzépatide et sémaglutide ont montré dans les essais cliniques des réductions de l’HbA1c comprises entre - 1,6 et - 2,07 % dans le DT2 (Surpass-1 et Sustain 1 [4, 5]) et des pertes de poids entre 15 et 20 % dans l’obésité (Surmount -1 et Step 1 [6, 7]). Les effets indésirables gastro-intestinaux (EIGI) concernent environ 70 % des patients à travers les différents essais mais avec des arrêts de traitement dans 3 à 4 % des cas.
Le nouveau venu orforglipron se confirme
Publiés en avril 2025, les résultats d’Achieve 1 (financé par Eli Lilly) avaient montré, à quarante semaines, l’efficacité de l’orforglipron sur le contrôle glycémique (réduction de l’HbA1c de - 1,24 à - 1,48 % dans les trois groupes de doses 6, 12, 36 mg contre - 0,41 % dans le groupe placebo) et la perte de poids ( - 4,5 à - 7,6 % dans les groupes orforglipron contre - 1,7 % dans le groupe placebo). Les auteurs avaient rapporté un arrêt du fait d’EIGI pour 2,2 à 5,7 % des participants des groupes orforglipron (contre 0 % pour le placebo), avec un effet dose-dépendant, sans préciser toutefois le taux global d’EIGI dans chaque groupe.
Après les résultats positifs d’Achieve, ceux d’Attain 1 (aussi financés par le laboratoire) évaluant l’orforglipron dans l’obésité sans diabète ont été publiés en septembre. L’essai multicentrique en double aveugle a évalué la molécule aux doses de 6, 12 et 36 mg par rapport à un placebo chez 3 127 patients avec une randomisation en 3:3:3:4. À 72 semaines, ils rapportent une réduction du poids de 7,5 %, 8,4 % et 11,2 % respectivement aux doses de 6, 12 et 36 mg et de 2,1 % dans le groupe placebo, sachant que tous les patients suivaient en parallèle une prise en charge hygiéno-diététique.
Les arrêts de traitement pour mauvaise tolérance digestive étaient compris entre 3,5 et 7 % pour l’orforglipron
Les paramètres métaboliques se sont également améliorés dans les groupes orforglipron par rapport au placebo. Il y a eu entre 3,5 et 7 % d’arrêt de traitement du fait d’EIGI dans les groupes orforglipron, avec un effet dose-dépendant, contre 0,4 % dans le groupe placebo. « Dans cette étude de phase 3, l’orforglipron a démontré des résultats d'efficacité robustes et un profil de sécurité cohérent avec celui de la classe des aGLP-1, renforçant ainsi son potentiel comme traitement de l’obésité. De plus, l'orforglipron pourrait aider à réduire les marqueurs connus du risque cardiovasculaire associé à l'obésité et apporter des améliorations significatives en matière de santé publique », se réjouissent les auteurs.
Dans ces deux essais, les résultats intermédiaires de phase 2 avaient montré des taux plus élevés (10 à 17 %) d’arrêt de traitement du fait d’EIGI dans Achieve [8]. Pour les réduire, les investigateurs ont mis en place des escalades de dose plus progressives pour arriver à la dose cible.
« Bien que l’orforglipron soit en réalité une petite molécule mimant les effets du GLP-1 de façon partielle, il montre un niveau d’activité suffisant pour obtenir un contrôle glycémique similaire à celui d’autres aGLP-1 ajouté à une perte de poids significative », commente Derek Lowe, chimiste dans l’industrie pharmaceutique, dans un éditorial (9) du New England Journal of Medicine.
La dose optimale de sémaglutide oral mieux définie dans l’obésité
L’essai Oasis 4 (financé par Novo Nordisk) a inclus 307 participants non diabétiques en obésité ou en surpoids avec au moins une complication associée à l’obésité (IMC moyen de 37,6) randomisés en 1:2 pour recevoir quotidiennement, en plus d’une prise en charge hygiéno-diététique, soit 25 mg de sémaglutide par voie orale (n = 205), soit un placebo (n = 102).
Le sémaglutide oral à 25 mg est seulement un peu moins efficace que la dose à 50 mg pour la perte de poids
À 64 semaines de suivi, les auteurs rapportent une perte de poids de 13,6 % dans le groupe sémaglutide contre 2,2 % dans le groupe placebo. Des effets sur le contrôle glycémique et les paramètres métaboliques ont également été observés dans le groupe sémaglutide. Les EIGI sont retrouvés chez 74 % des participants sous sémaglutide et 42,2 % chez les placebo ; les taux d’abandon du fait d’EIGI étaient de 3,4 et 2 %, respectivement. Ces incidences sont « consistantes avec celles d’Oasis 1 et de Step 1 », ont commenté les auteurs. L’essai Oasis 1 (10) avait évalué le sémaglutide oral à la dose de 50 mg et retrouvait une perte de poids de 15,1 %, supérieure à celle obtenue avec la forme injectable à 2,4 mg de l’essai Step 1, « bien que les populations et le design des essais ne soient pas les mêmes ». La forme per os du sémaglutide (dose d’entretien quotidienne entre 4 et 50 mg) est par ailleurs autorisée aux États-Unis et en Europe (Rybelsus) dans le DT2. La Haute Autorité de santé avait refusé le remboursement en 2020 dans le DT2.
Les auteurs concluent que le sémaglutide oral à 25 mg est une option de traitement efficace dans l’obésité avec un profil de sécurité semblable aux autres aGLP-1. Ils rajoutent que cette galénique permettrait « d’améliorer la flexibilité de la stratégie thérapeutique pour le surpoids et l’obésité en fournissant une dose possible pour cette molécule orale ainsi qu’une alternative à la forme injectable ».
Le match orforglipron versus sémaglutide per os
Le laboratoire Eli Lilly a annoncé (11) les résultats de l’essai international Achieve 3 comparant l’efficacité et la sécurité de l’orforglipron aux doses de 12 et 36 mg à celles du sémaglutide oral à la dose de 7 et 14 mg chez des adultes atteints d’un diabète de type 2 insuffisamment contrôlé par la metformine. À 52 semaines, l’orforglipron a montré des améliorations de l’HbA1c et du poids supérieures à celles du sémaglutide oral, avec une réduction du taux moyen d’HbA1c de 1,9 et 2,2 % contre 1,1 et 1,4 %, et une perte pondérale moyenne de 6,7 et 9,2 % contre 3,7 et 5,3 %. Les taux d’arrêt du traitement en raison d'effets indésirables étaient de 8,7 et 9,7 % contre 4,5 et 4,9 %. Fort de ces résultats, le laboratoire a annoncé soumettre en 2026 une demande d’autorisation de mise sur le marché pour l’orforglipron dans le diabète de type 2 auprès de plusieurs autorités réglementaires. Des essais cliniques évaluant l’orforglipron dans le syndrome d’apnées obstructives du sommeil et l’hypertension artérielle chez les adultes en obésité sont en cours.
(1) J. Rosenstock et al., NEJM, 2025;393:1065-76
(2) S. Wharton et al., NEJM, 2025.DOI : 10.1056/NEJMoa2511774
(3) S. Wharton et al., NEJM, 2025;393:1077-87
(4) J. Rosenstock et al., The Lancet, 2021, 398(10295):143-155
(5) C. Sorli et al., The Lancet Diabetes & Endocrinology, 2017; 5(4):251-60
(6) A.M. Jastreboff et al., NEJM, 2022; 387(3):205-16
(7) J.P.H. Wilding et al., NEJM, 2021; 384(11):989-1002
(8) J.P. Frias et al., The Lancet, 2023; 402(10400):472-83
(9) D.B. Lowe. NEJM, 2025;393:1133-4
(10) F.K. Knop et al., The Lancet, 2023; 402(10403):705-19
(11) Communiqué de presse d’Eli Lilly du 17 septembre 2025
Troubles psychiatriques : des recoupements génétiques entre des maladies très différentes
En Europe, un tiers des décès liés à des blessures est causé par l’alcool
L’Institut du cerveau découvre des marqueurs neurophysiologiques du « blanc mental »
Ménopause : le traitement hormonal ne semble pas influer sur le risque de démence